NEUROQUÍMICA DA ESQUIZOFRENIA: PAPEL DOS FOSFOLÍPIDES

Hipótese: a esquizofrenia como uma síndrome resultante de um distúrbio na maturação do cérebro, sendo que neste caso as alterações neuroquímicas descritas seriam secundárias à alteração básica da plasticidade cerebral durante a infância e a adolescência.

Conseqüências no caso de confirmação da hipótese: dirigir a procura de fatores causais e primários para os processos biológicos que modulam a maturação cerebral. Neste caso, um distúrbio no metabolismo dos fosfolípides é um candidato ao papel de fator primário na biologia da esquizofrenia.

Justificativa funcional: processos do metabolismo da membrana neuronal influenciam a plasticidade e a função do cérebro por meio da camada dupla de fosfolipídeos que compõe a membrana neuronal determinando as suas propriedades físico-químicas.

Distúrbio do metabolismo de fosfolípides na esquizofrenia:
• Aceleração do metabolismo de fosfolipídeos no lobo frontal.
• Diminuição dos fosfomonoesterase (PME) e aumento dos fosfodiesterase (PDE) no lobo frontal.
• Aceleração do metabolismo de fosfolípides no lobo frontal.
• Aumento marcante da atividade de PLA2 (A PLA2 é uma enzima-chave no metabolismo dos fosfolipídeos) no plasma e no soro de pacientes esquizofrênicos (sem medicamentos) em comparação com controles sadios e com pacientes psiquiátricos não-esquizofrênicos.
• O tratamento com haloperidol reduziu a atividade da PLA2 para os níveis do grupo controle.
• Compatível com o aumento da PLA2 encontrou no grupo de pacientes esquizofrênicos uma redução da concentração de fosfatidilcolina – PC (substrato da PLA2), enquanto a lisofosfatidilcolina – LPC (principal metabólito de PLA2) estava aumentada.
• Após 3 semanas de terapia neuroléptica, as concentrações de PC e LPC normalizaram-se em níveis dos controles sadios.

Lacuna no estudo para esse tema: esclarecer se nas doenças neuropsiquiátricas, especificamente, epilepsia do lobo temporal e esclerose múltipla, o aumento da PLA2 está implicado na origem das manifestações psicóticas.

Implicações para a esquizofrenia quanto ao aumento da PLA2:
• Aceleração do metabolismo dos PLA2 no lobo frontal.
• Disfunção do lobo frontal (hipofrontalidade), por exemplo, lentificação da atividade psicofisiológica no EEG-topográfico e um prejuízo do rendimento neuropsicológico.
• Disfunção frontal como correlato biológico dos sintomas negativos (empobrecimento do pensamento, embotamento afetivo e volitivo).
• O aumento da PLA2 teria ação direta no sistema dopaminérgico, resultando na diminuição da atividade dopaminérgica no lobo frontal (hipofrontalidade)

Explicações:
• Em experimentos in vitro, a PLA2 inibiu a ativação da adenilciclase dopamino-sensitiva e reduziu a afinidade dos receptores dopaminérgicos ao antagonista (3H) spiperone.
• O que evidencia as correlações entre PLA2 tipo II e sintomas negativos, assim como entre a aceleração do metabolismo dos fosfolípides e o déficit neuropsicológico frontal.

Controle genético da expressão da enzima PLA2:
• A enzima PLA2 citosólica é controlada por um locus no cromossoma 1.
• A atividade da PLA2 é controlada por um grupo de proteínas endógenas (phospholipase inhibiting proteins – PLIPs) determinadas por um locus no cromossoma 6, próximo ao locus de histocompatibilidade (HLA) que é também descrito como associado a esquizofrenia.

Outras associações:
• A S100-beta, que media a transdução de sinais do cálcio, e tem funções neurotróficas, gliotróficas e mitogênicas que influenciam o desenvolvimento e a manutenção do sistema nervoso e juntamente com a S100A10, outro membro da família S100, e que tem ação moduladora do metabolismo dos fosfolípides por uma inibição da PLA2, em pacientes esquizofrênicos apresentaram redução significativa de S100-beta. Essas descobertas poderiam se correlacionar com o aumento (desinibição) da PLA2 e com um distúrbio da maturação cerebral na esquizofrenia.


Wagner F. GATTAZ (do Laboratório de Neurociências, Departamento e Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP)
em “Neuroquímica da esquizofrenia: papel dos fosfolípides”
Rev Bras Psiquiatr 2000;22 (Supl I) :5-8

MINHAS TRADUÇÕES

HABILIDADE INTELECTUAL GERAL

Retrocedendo ao trabalho de Spearman (1927), uma distinção tem sido produzida entre as habilidades cognitivas específica e geral. Dois índices usados amplamente no desempenho generalizado da neurocognição têm sido aplicados em pesquisas sobre a esquizofrenia: mensuração do quociente geral de inteligência, ou QI (quociente de inteligência), e combinação dos escores ou perfis derivados das baterias de testes compreendendo múltiplos testes neurocognitivos. Embora ambos forneçam uma mensuração do funcionamento cognitivo global de um indivíduo, os resultados destas avaliações frequentemente não se sobrepõem de forma substancial. Tipicamente, baterias de testes neuropsicológicos foram usadas na avaliação de múltiplas habilidades cognitivas, tais como: memória, funções executivas, atenção, e estes incluem um forte componente de inovação nos requisitos de testagem. Testes de QI, por outro lado, possuem menos ênfase na habilidade específica e de inovação e maior ênfase na avaliação de habilidades cristalizadas (Bratti & Bilder, 2006).

Pacientes esquizofrênicos mostram uma substancial e muito grave disfunção generalizada (tabela 1). A disfunção generalizada no momento em que é indicada pelo QI parece ser de maior consistência do que a indicada por escores combinados neuropsicológicos (tabela 1). A disfunção no desempenho do QI é quase 50% maior do que aquela observada em ralação ao QI verbal (tabela 1). A disfunção na habilidade geral parece ser quase tão grave como a observada nas funções neuropsicológicas específicas, sugerindo que qualquer déficit neuropsicológico específico na esquizofrenia ocorre num contexto de segundo plano de uma disfunção intelectual geral muito grave. Outro interessante achado é a considerável discrepância entre as medidas consideradas como avaliação pré-morbida do funcionamento da inteligência depois do desenvolvimento da doença (tabela 1). Dados obtidos de estudos longitudinais sobre a inteligência de indivíduos durante a infância e adolescência que posteriormente desenvolveram esquizofrenia têm confirmado a presença consistente, ainda que muito leve, de disfunção intelectual durante a infância e a adolescência (M. Cannon et al. 2002; Jones et al. 1994. Reichenberg et al., 2002). Por isso, menores diferenças entre pacientes esquizofrênicos e grupo controle em tais testes podem refletir um aumento no déficit de desempenho geral na presença da doença (Heinrichs & Zakzanis, 1998)

ABRAHAM REICHENBERG e PHILIP D. HARVEY
em Disfunções Neuropsicológica da Esquizofrenia: Integração de Desempenho Baseado em Descobertas com Imagens Cerebrais (Neuropsychological Impairments in Schozophrenia: Integration of Performance-Based and Brain Imaging Findings) .
Psychological Bulletin (2007, vol. 133, n.º 5, 833-858)
American Psychological Association

DIFERENÇA NO CÉREBRO FAZ COM QUE ESQUIZOFRÊNICOS OUÇAM VOZES

Uma diferença anatômica no cérebro, que pode surgir durante o terceiro trimestre da gravidez, explicaria por que certos pacientes esquizofrênicos ouvem vozes em sua cabeça e outras vozes provenientes do exterior.

A esquizofrenia afeta um 1% da população mundial, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). As alucinações auditivas verbais, ou seja, a percepção de vozes, é um dos sintomas frequentes, já que 70% dos pacientes esquizofrênicos padecem disso, segundo um trabalho conjunto de um laboratório da Comissão de Energia Atômica francesa e a Assistência Pública dos Hospitais de Paris.

Depois de demonstrar, há um ano, este fenômeno vinculado às anomalias anatômicas no conjunto das regiões do cérebro envolvidas na linguagem, uma equipe de pesquisadores do laboratório CEA-Inserm e de psiquiatras hospitalares quis compreender por que a percepção de vozes difere de um caso para outro, explicou Arnaud Cachia, do Serviço Hospitalar Frederic Joliot, associado ao CEA-Inserm, em Orsay.

Existem dois tipos de alucinações auditivas na esquizofrenia: o tipo em que os pacientes ouvem vozes em sua cabeça e o tipo em que essas vozes são exteriores.

Na comparação feita graças a imagens de ressonância magnética (IRM), a anatomia do cérebro das pessoas que não sofrem dessa doença e as dos dois grupos de pacientes esquizofrênicos (12 que ouvem apenas vozes externas e 15 que ouvem as internas), os pesquisadores evidenciaram uma diferença na região envolvida na localização espacial do som (córtex temporoparietal do hemisfério direito do cérebro).

Os cientistas descobriram uma anomalia que diz respeito à união entre os dois surcos do córtex: o sulco temporal superior e o sulco angular. Em comparação com indivíduos saudáveis, a união está deslocada para frente do cérebro dos pacientes que ouvem vozes externas e, ao contrário, na parte de trás do cérebro para os que ouvem vozes internas a sua cabeça, segundo o estudo que foi publicado pela revista "Schizophrenia Bulletin".

Esta diferença pode, segundo os autores do estudo, indicar a existência de "desvios na maturação do cérebro" durante o terceiro trimestre da gravidez, quando estes dois surcos aparecem e depois se conectam.

"Se um fenômeno tão subjetivo e íntimo como a localização das vozes se traduz por uma diferença na anatomia do cérebro, esse é um argumento adicional para deixar de estigmatizar os pacientes afetados por esta doença que ainda é pouco conhecida".

em Uol Ciência e Saúde
fonte: http://noticias.uol.com.br/ultnot/cienciaesaude/ultnot/afp/2009/08/20/ult4430u765.jhtm
Publicado em 20/08/2009 - 13h05
acessado em 20/08/09

MINHAS TRADUÇÕES

O FUNCIONAMENTO NEUROPSICOLÓGICO NA ESQUIZOFRÊNIA

Na primeira sessão deste artigo, nós vamos revisar os estudos sobre o funcionamento neuropsicológico na esquizofrenia. Nós vamos definir cada área de habilidade cognitiva e descrever o grau de disfunção encontrado em estudos com pacientes esquizofrênicos. Para objetivos descritivos, nós adotamos a convenção proposta por Cohen (1998) e aplicamos em estudos meta-analíticos de que o funcionamento cognitivo (a) é dentro dos limites normais se o grau de desempenho estiverem dentro de um quinto de um desvio-padrão dos padrões normativos, (b) é ligeiramente atenuada a disfunção se a pontuação pender entre 0,2 e 0,5 abaixo do desvio-padrão normativo, (c) é moderadamente a disfunção entre 0,5 e 0,8 do desvio-padrão abaixo do padrão normativo, e (d) é grave em 0,8 ou mais do desvio-padrão abaixo do padrão normativo.


ABRAHAM REICHENBERG e PHILIP D. HARVEY
em Disfunções Neuropsicológica da Esquizofrenia: Integração de Desempenho Baseado em Descobertas com Imagens Cerebrais (Neuropsychological Impairments in Schozophrenia: Integration of Performance-Based and Brain Imaging Findings) .
Psychological Bulletin (2007, vol. 133, n.º 5, 833-858)
American Psychological Association

MINHAS TRADUÇÕES

INTRODUÇÃO

Pacientes com esquizofrenia manifestam uma grande variedade de sintomas, incluindo delírios, alucinações, e disfunções na comunicação, na habilidade motora, na volição e desordem emocional. Um consistente estudo associou a esquizofrenia com anormalidades no sistema dopaminérgico caracterizado pela coexistência de um estado hiperdopaminérgico no percurso mesolímbico, junto com hipodopaminérgico no trato mesocortical (Davis, Kahn, Ko, & Davidson, 1991; Weinberger et al., 2001). Diversos modelos patofísiológicos diferentes da esquizofrenia foram propostos (Friston, 1999; Pearlson, Petty, Ross, & Tien, 1996; Schultz & Andreasen, 2000; Weiberger, 1987). Entretanto, a maioria das explicações que tem em comum algo substancial, propõem que a esquizofrenia é o resultado de disfunção da distribuição das redes neurais e que o córtex pré-frontal é uma parte intrínseca dessas redes.

Até recentemente, a visão dominante era que pacientes esquizofrênicos apresentavam limitações, se houver, com prejuízos neuropsicológicos, e aquelas que são observadas seriam somente secundárias para muitos dos sintomas da desordem. Na verdade, em seu livro inicial sobre a avaliação neuropsicológica, Lezak (1995) afirmou que “a maioria dos pacientes esquizofrênicos não tinham nenhum sinal neurológico, nem déficits significativos neurológicos” (p.324). Esta visão vem sendo drasticamente mudada. Através de cuidadosa e abrangente pesquisa neuropsicológica tornou-se amplamente manifesto que em acréscimo aos diversos sintomas que formam a definição clínica da doença, o distúrbio mental é, para uma variedade de graus, acompanhado por disfunções neurológicas e conseqüentes disfunções funcionais (Seidman, 1983). De fato, anormalidades neuropsicológicas têm sido observadas na maioria (Goldberg, Ragland, et al., 1990; Palmer et al., 1997), se não em todos (Keefe, Eesley, & Poe, 2005; Kremen, Seidman, Faraone, Toomey, & Tsuang, 2000), os pacientes com esquizofrenia.

Essas observações têm conduzido para a hipótese de que o comprometimento do funcionamento neurológico é a principal característica da esquizofrenia e não um artefato de outros sintomas, maneira de tratar a doença, ou aspectos do curso da doença (Elvevag & Goldberg, 2000; Kremen et al. 2000). Foi igualmente proposto que a bem conhecida diversidade da esquizofrenia em termos de resultado funcional e o aspecto irremediável da doença é melhor caracterizada por déficits neurológicos, e não por sintomas clássicos (Elvevag & Goldberg, 2000). Evidências em diversas áreas de pesquisas apóiam esta hipótese. Primeiro, anormalidades neurológicas são evidentes muitos anos antes e manifestam expressões de qualquer sintoma psicótico (Aylward, Walker, & Bettes, 1984; David, Malmberg, Brandt, Allebeck, & Lewis, 1997; Davidson et al., 1999; Hoff et al., 1999; Jones, Rodgers, Murray, & Marmot, 1994; Reichenberg et al., 2002). Segundo, estes sintomas cognitivos estão consideravelmente desenvolvidos no momento do primeiro contato psiquiátrico (Bilder et al., 2000; Saykin et al., 1994). Terceiro, déficits cognitivos são persistentes e são observados em níveis similares de gravidade mesmo quando os sintomas diminuem (Addington & Addington, 1993; Barbarotto, Castignoli, Passetti, & Laiacona, 2001; Harvey et al., 1990; Martinez-Aran et al., 2002; Silverstein, Osborn, & Palumbo, 1998). Quarto, similarmente, ainda que brandas, desempenho anormal neuropsicológico tem sido observado nos parentes não psicóticos de pacientes esquizofrênicos (T.D. Cannon et al., 1994, 2000; Faraone et al., 1996; T.E. Goldberg, Ragland, et al., 1990; T.E. Goldberg et al., 1995; Keefe et al., 1994; Kremen et al., 1994) e em pacientes de condições de espectro da esquizofrenia (Bergman et al., 1998; Mitropoulou et al., 2002; Moriarty et al., 2003; Roitman et al., 2000; Trestman et al., 1995). Quinto, os déficits cognitivos não respondem marcadamente ao tratamento com medicamentos antipsicótico atípico e típico, apesar dessas medicações reduzirem os sintomas psicóticos do distúrbio com bastante eficiência (Blyler & Gold, 2000). Finalmente, tem sido demonstrado que anormalidades funcionais neuropsicológicas predizem uma variedade de aspectos de resultado funcional pobre, incluindo o conjunto de funções e habilidades de aprendizagem em esquizofrenia (Green, 1996; Green, Kern, Braff, & Mintz, 2000).

Uma vasta literatura referente aos déficits neuropsicológicos na esquizofrenia acumulou ao longo da última década. Neste artigo, nós decidimos rever a literatura sobre déficits cognitivos na esquizofrenia e a literatura de neuroimagem sobre a cognição na esquizofrenia com referência principal para os domínios de disfunções neuropsicológicas. Nós adicionamos resumos de estudos neuropsicológicos em parentes de pacientes esquizofrênicos e apresentamos descobertas neuropsicológicas a partir de estudos de resultados de corte longitudinal desde o nascimento na esquizofrenia, bem como estudos de distúrbios no espectro da esquizofrenia; esses sugeriram que as disfunções neuropsicológicas não são meramente associadas com a própria doença, mas provavelmente representam tendência genética para o distúrbio. Finalmente, nós apresentamos criticamente discussões de modelos cognitivos que poderiam ser usados para ajudar conceitualizar à disfunção neuropsicológica.


ABRAHAM REICHENBERG e PHILIP D. HARVEY
em Disfunções Neuropsicológica da Esquizofrenia: Integração de Desempenho Baseado em Descobertas com Imagens Cerebrais.
Psychological Bulletin (2007, vol. 133, n.º 5, 833-858)
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Resumo:

Até recentemente, a visão dominante era que pacientes com esquizofrenia poderiam apresentar limitações em decorrência de disfunções neuropsicológicas e as observadas seriam apenas secundárias a muito dos sintomas do transtorno. Entretanto, essa visão mudou drasticamente. Esta revisão integra evidências recentes demonstrando a gravidade e o perfil das disfunções neuropsicológicas na esquizofrenia. Apresentamos a avaliação quantitativa apurada na literatura em que demonstra que a maior parte das disfunções severas são evidentes em memória episódica e processos de controle executivo, com evidências sobre um histórico de um déficit cognitivo generalizado. As disfunções neuropsicológicas representam potenciais genéticos responsáveis pelo transtorno, assim como, deficiências semelhantes, porém brandas, são evidentes em pacientes esquizofrênicos antes mesmo do aparecimento de sintomas psicóticos, bem como em pacientes esquizofrênicos com parentes não psicóticos. A neuroimagem de correspondentes cognitivos na literatura sobre funções executivas, memória episódica e memória de trabalho na esquizofrenia que documentam anormalidades nos lobos frontais e temporais médio é resumida, e modelos atuais integrando dados neuropsicológicos e de neuroimagem são discutidos.

ABRAHAM REICHENBERG e PHILIP D. HARVEY
em Disfunções Neuropsicológica da Esquizofrenia: Integração de Desempenho Baseado em Descobertas com Imagens Cerebrais.
Psychological Bulletin (2007, vol. 133, n.º 5, 833-858)
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