AUTISMO E DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL

O aminoácido glutamato é um dos mais abundantes neurotransmissores do cérebro. A sua neurotransmissão aumentada ativa uma série de cascatas sinalizadoras associadas ao metabolismo mitocondrial, e sua estimulação excessiva, também, está associada à lesão neural (Machado Vieira e Soares. 2007).

No caso do autismo, cinco evidências foram apontadas no estudo de Shinohe (2006) sugerindo que anormalidades na neurotransmissão glutaminérgica possam ter um importante papel na sua fisiopatologia. Primeiro, que os níveis de mRNA de genes, incluindo o transportador de aminoácidos excitatórios 1 (EAAT 1) e o receptor de glutamato tipo AMPA, são significativamente aumentados no cérebro de autistas, insinuando alterações na neurotransmissão glutaminérgica na patogênese desta desordem. Segundo, a presença de Polimorfismos de Nucleotídeo Único (SNPs) nos genes que codificam ambos os receptores ionotrópicos e metabotrópicos de glutamato em autistas. Terceiro, o sistema neurotransmissor de glutamato é anormal em amostras de cérebros de pacientes autista pós-morte. Quarto, a existência de forte associação do autismo com SNPs dentro do gene SLC25A12, que codifica o Aspartato / Glutamato Mitocondrial (AGC1), sugerindo o potencial etiológico da AGC1 no autismo. E quinto, a demonstração de que os níveis de glutamato são alterados em pacientes com autismo (Shinohe. 2006).

Logo, neste estudo, em que foram feitas as medições dos níveis séricos de aminoácidos, apuraram que os níveis séricos de glutamato dos pacientes com autismo eram significativamente mais elevados do que os dos controles normais. Em contraste, os níveis séricos de outros aminoácidos (glutamina, glicina, D-serina, L-serina) dos pacientes com autismo não diferiam dos controles normais (Shinohe. 2006).

Referência bibliográfica
MACHADO-VIEIRA, Rodrigo e SOARES, Jair C. Transtornos de humor refratários a tratamento. Rev. Bras. Psiquiatr. 2007, vol.29, suppl.2, pp. S48-S54. Epub Aug 13, 2007. ISSN 1516-4446.
SHINOHE Atsuko, et al. Increased serum levels of glutamate in adult patients with autism. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 30 (2006) 1472–1477.

Observação: texto utilizado na realização de parte do trabalho para disciplina de Bioquímica do Curso de pós-graduação em Neurociências Aplicada a Reabilitação UFRJ-IPUB.

EL UNIVERSO DEL CEREBRO

NEUROQUÍMICA DA ESQUIZOFRENIA: PAPEL DOS FOSFOLÍPIDES

Hipótese: a esquizofrenia como uma síndrome resultante de um distúrbio na maturação do cérebro, sendo que neste caso as alterações neuroquímicas descritas seriam secundárias à alteração básica da plasticidade cerebral durante a infância e a adolescência.

Conseqüências no caso de confirmação da hipótese: dirigir a procura de fatores causais e primários para os processos biológicos que modulam a maturação cerebral. Neste caso, um distúrbio no metabolismo dos fosfolípides é um candidato ao papel de fator primário na biologia da esquizofrenia.

Justificativa funcional: processos do metabolismo da membrana neuronal influenciam a plasticidade e a função do cérebro por meio da camada dupla de fosfolipídeos que compõe a membrana neuronal determinando as suas propriedades físico-químicas.

Distúrbio do metabolismo de fosfolípides na esquizofrenia:
• Aceleração do metabolismo de fosfolipídeos no lobo frontal.
• Diminuição dos fosfomonoesterase (PME) e aumento dos fosfodiesterase (PDE) no lobo frontal.
• Aceleração do metabolismo de fosfolípides no lobo frontal.
• Aumento marcante da atividade de PLA2 (A PLA2 é uma enzima-chave no metabolismo dos fosfolipídeos) no plasma e no soro de pacientes esquizofrênicos (sem medicamentos) em comparação com controles sadios e com pacientes psiquiátricos não-esquizofrênicos.
• O tratamento com haloperidol reduziu a atividade da PLA2 para os níveis do grupo controle.
• Compatível com o aumento da PLA2 encontrou no grupo de pacientes esquizofrênicos uma redução da concentração de fosfatidilcolina – PC (substrato da PLA2), enquanto a lisofosfatidilcolina – LPC (principal metabólito de PLA2) estava aumentada.
• Após 3 semanas de terapia neuroléptica, as concentrações de PC e LPC normalizaram-se em níveis dos controles sadios.

Lacuna no estudo para esse tema: esclarecer se nas doenças neuropsiquiátricas, especificamente, epilepsia do lobo temporal e esclerose múltipla, o aumento da PLA2 está implicado na origem das manifestações psicóticas.

Implicações para a esquizofrenia quanto ao aumento da PLA2:
• Aceleração do metabolismo dos PLA2 no lobo frontal.
• Disfunção do lobo frontal (hipofrontalidade), por exemplo, lentificação da atividade psicofisiológica no EEG-topográfico e um prejuízo do rendimento neuropsicológico.
• Disfunção frontal como correlato biológico dos sintomas negativos (empobrecimento do pensamento, embotamento afetivo e volitivo).
• O aumento da PLA2 teria ação direta no sistema dopaminérgico, resultando na diminuição da atividade dopaminérgica no lobo frontal (hipofrontalidade)

Explicações:
• Em experimentos in vitro, a PLA2 inibiu a ativação da adenilciclase dopamino-sensitiva e reduziu a afinidade dos receptores dopaminérgicos ao antagonista (3H) spiperone.
• O que evidencia as correlações entre PLA2 tipo II e sintomas negativos, assim como entre a aceleração do metabolismo dos fosfolípides e o déficit neuropsicológico frontal.

Controle genético da expressão da enzima PLA2:
• A enzima PLA2 citosólica é controlada por um locus no cromossoma 1.
• A atividade da PLA2 é controlada por um grupo de proteínas endógenas (phospholipase inhibiting proteins – PLIPs) determinadas por um locus no cromossoma 6, próximo ao locus de histocompatibilidade (HLA) que é também descrito como associado a esquizofrenia.

Outras associações:
• A S100-beta, que media a transdução de sinais do cálcio, e tem funções neurotróficas, gliotróficas e mitogênicas que influenciam o desenvolvimento e a manutenção do sistema nervoso e juntamente com a S100A10, outro membro da família S100, e que tem ação moduladora do metabolismo dos fosfolípides por uma inibição da PLA2, em pacientes esquizofrênicos apresentaram redução significativa de S100-beta. Essas descobertas poderiam se correlacionar com o aumento (desinibição) da PLA2 e com um distúrbio da maturação cerebral na esquizofrenia.


Wagner F. GATTAZ (do Laboratório de Neurociências, Departamento e Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP)
em “Neuroquímica da esquizofrenia: papel dos fosfolípides”
Rev Bras Psiquiatr 2000;22 (Supl I) :5-8

PALESTRA "MY STROKE OF INSIGHT" DA DRA. JILL BOLTE TAYLOR

Palestra "My Stroke of Insight" da Dra. Jill Bolte Taylor, neurocientista de Harvard, sobre sua experiência com um derrame em 1996.

Tradução e Legendas:
Nayara Alves e Atílio Baroni